國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心王擁軍、施福東、金薇娜課題組日前宣布，發(fā)現(xiàn)影響缺血性卒中癥狀的“代謝開關(guān)”PPM1D基因，并尋找到針對這個基因的小分子穩(wěn)定劑，在動物實驗中展現(xiàn)了良好效果，未來或可成為缺血性卒中治療的候選藥物。這一發(fā)現(xiàn)5月21日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞死亡與分化》(Cell Death & Differentiation)上。

　　功能獲得性PPM1D突變減輕缺血性腦損傷

　　(圖源自Cell Death & Differentiation)

　　課題組通過對第三次中國國家卒中登記(CNSR-III)研究中10241名中國缺血性卒中患者的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)部分患者攜帶PPM1D基因功能獲得性突變，而這些患者的缺血性卒中相關(guān)表型比其他患者更好，具體表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)較輕、血液不易過度凝固，同時膽固醇等血脂指標(biāo)也更健康等。在進(jìn)一步研究中，課題組發(fā)現(xiàn)，PPM1D基因像一個“代謝開關(guān)”，通過維持血管內(nèi)皮細(xì)胞脂肪酸代謝平衡來參與缺血性腦損傷。

　　課題組利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，從近300萬種藥物分子中尋找到一種名為T2755的候選藥物，在動物實驗中，T2755不僅能促進(jìn)中風(fēng)后的腦部血流恢復(fù)，還能減少腦損傷范圍，改善神經(jīng)功能。目前，課題組正在對這種藥物進(jìn)行升級改造，以提高生物利用度和穿越血腦屏障的能力。這項研究不僅為干預(yù)缺血性卒中血管內(nèi)皮損傷和血管炎癥提供了新的靶點，T2755也有望成為治療缺血性卒中的候選藥物。

　　全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，中國是全球卒中終生風(fēng)險最高的國家，卒中也是我國致死致殘的首位原因。隨著人口老齡化，持續(xù)攀升的疾病負(fù)擔(dān)將對醫(yī)療衛(wèi)生體系構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。缺血性卒中作為最主要的亞型，其治療領(lǐng)域面臨著諸多關(guān)鍵問題：再灌注治療存在無效再通現(xiàn)象、二級預(yù)防面臨殘余復(fù)發(fā)風(fēng)險、精準(zhǔn)個性化治療策略有待優(yōu)化。因此，亟需開發(fā)針對復(fù)發(fā)或腦保護(hù)的新型藥物。

　　該文章共同第一作者為國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究員賀文艷及首都醫(yī)科大學(xué)2022級博士研究生李艷。在執(zhí)行過程中，得到了國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、腦血管病藥械研發(fā)北京市重點實驗室、京津神經(jīng)免疫中心的鼎力支持。

（責(zé)任編輯：華康）