2023年1月6日，全球首款用于治療阿爾茨海默病(AD)的抗Aβ藥物侖卡奈單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，最早一批參與其Ⅲ期臨床研究的受試者，已經(jīng)用藥超四年時(shí)間。

　　AD是一種疾病病程相對(duì)漫長(zhǎng)的神經(jīng)退行性疾病，因此需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)明確藥物的真正獲益。在新近召開(kāi)的2025年阿爾茨海默病國(guó)際會(huì)議(AAIC)上，侖卡奈單抗披露了其4年隨訪數(shù)據(jù)(完整報(bào)告將于美國(guó)東部時(shí)間7月30日公布)：使用侖卡奈單抗4年，能夠持續(xù)延緩AD疾病進(jìn)展，甚至有可能阻止AD進(jìn)展至更嚴(yán)重的階段!

　　用藥越久，獲益越顯著

　　在侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床研究Clarity AD研究結(jié)束后，安慰劑組患者全部接受侖卡奈單抗接受治療，進(jìn)入多年的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究(OLE)，以期驗(yàn)證侖卡奈單抗的長(zhǎng)期療效和安全性。在OLE研究中，將ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)中基線處在同樣階段的患者數(shù)據(jù)作為新的對(duì)照組，可以理解成是在與AD病程自然發(fā)展患者的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照。

　　在Clarity AD 研究的前三年，侖卡奈單抗治療組相較于ADNI組展現(xiàn)出的CDR-SB評(píng)分獲益以每18個(gè)月提升0.5分的趨勢(shì)持續(xù)擴(kuò)大，也就是說(shuō)，持續(xù)接受侖卡奈單抗治療，患者即可長(zhǎng)期保持認(rèn)知衰退進(jìn)度延緩。

　　轉(zhuǎn)機(jī)正是發(fā)生于Clarity AD OLE的第二年(Clarity AD研究的第四年)，在這一年中，侖卡奈組與ADNI對(duì)照組的CDR-SB評(píng)分獲益擴(kuò)大至1.75分，即在短短12個(gè)月時(shí)間中，出現(xiàn)了0.74分的評(píng)分差異。

　　也就是說(shuō)，在正常情況下，阿爾茨海默病會(huì)隨著時(shí)間推移，病情進(jìn)展速度變快，癥狀惡化程度加劇，但是侖卡奈單抗確保了患者病情持續(xù)保持平穩(wěn)狀態(tài)，沒(méi)有受到時(shí)間影響。

　　推測(cè)這與AD的疾病機(jī)制有關(guān)。目前有充分證據(jù)證明，比不可溶斑塊更具有神經(jīng)毒性的可溶性Aβ寡聚體或原纖維，能夠與另一種與AD致病原因緊密相關(guān)的Tau蛋白相互作用。

　　Tau蛋白原本是維持神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的“支架”，但在受到可溶性Aβ影響后會(huì)扭曲變形，蛋白相互纏繞在一起，從“支架”變成“纏結(jié)”，被Tau纏結(jié)束縛的神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)凋亡。同時(shí)，Tau纏結(jié)還會(huì)影響到其他原本正常的Tau蛋白，讓它們也糾纏在一起，形成類似雪崩的“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，導(dǎo)致AD的疾病進(jìn)程越來(lái)越快。

　　而由于侖卡奈單抗可以精準(zhǔn)清除可溶性Aβ，所以能夠阻斷Tau蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，在一定程度上阻止Tau纏結(jié)對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞的損害。

　　用藥越早，越有機(jī)會(huì)

　　維持乃至改善AD病情

　　這也使得對(duì)于沒(méi)有(或很少有)Tau蛋白積累的AD患者，也就是更早期AD患者而言，有機(jī)會(huì)通過(guò)侖卡奈單抗阻斷AD疾病進(jìn)展，甚至為神經(jīng)功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。

　　在ClarityAD的四年隨訪中，更早期AD亞組，有超60%的患者，相較于用藥伊始，沒(méi)有出現(xiàn)CDR-SB評(píng)分、ADCS-MCI-ADL評(píng)分衰退;超50%的患者ADAS-Cog14評(píng)分沒(méi)有衰退。

　　更確切地說(shuō)，實(shí)際上有超過(guò)一半的患者出現(xiàn)了癥狀改善的情況，說(shuō)明對(duì)于更早期AD而言，侖卡奈單抗不止能延緩或阻止AD進(jìn)展，甚至有機(jī)會(huì)扭轉(zhuǎn)AD病程。

　　另外值得注意的是，CDR-SB評(píng)分指標(biāo)中，接受侖卡奈單抗治療4年，CDR-SB評(píng)分較基線無(wú)衰退或改善的患者比例實(shí)際上高于去年披露的3年隨訪數(shù)據(jù)(無(wú)衰退：69%v.s. 59%;改善：56% v.s. 51%)。這說(shuō)明實(shí)際上有更多患者，通過(guò)長(zhǎng)期的侖卡奈單抗治療，達(dá)到了癥狀的改善。

　　一方面，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了AD早診早治的必要性。另一方面，也讓我們看到了攻克AD的希望。

　　結(jié)語(yǔ)

　　在過(guò)往百年，我們都會(huì)將阿爾茨海默病定義為一種無(wú)法扭轉(zhuǎn)或治愈的絕癥，但隨著抗Aβ治療藥物的問(wèn)世，我們或許已經(jīng)看到了克服阿爾茨海默病的曙光。

　　侖卡奈單抗的四年隨訪數(shù)據(jù)再次證明，早期阿爾茨海默病可通過(guò)長(zhǎng)期接受抗Aβ治療延緩疾病進(jìn)展，持續(xù)用藥，持續(xù)獲益。盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病并盡快接受侖卡奈單抗治療，能夠?yàn)槎糁撇〕�、扭轉(zhuǎn)癥狀創(chuàng)造條件。

　　期待在未來(lái)的AAIC大會(huì)上，我們依然能觀察到這樣明顯的獲益擴(kuò)大趨勢(shì)，為更多期待接受或正在接受侖卡奈單抗治療的患者家庭帶來(lái)治療信心。

（責(zé)任編輯：華康）