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卵巢早衰(Premature Ovarian Insufficiency, POI)，又稱早發(fā)性卵巢功能不全，是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰退，表現(xiàn)為月經(jīng)異常(如閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā))、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L，間隔4周以上兩次檢測)和雌激素水平降低，并可能伴隨不孕、更年期癥狀(如潮熱、盜汗、情緒波動(dòng))及長期健康風(fēng)險(xiǎn)(如骨質(zhì)疏松、心血管疾病)。近年來，天然類黃酮物質(zhì)非瑟酮(Fisetin，黃櫨提取物)在卵巢功能調(diào)控中展現(xiàn)出多維度保護(hù)作用。
一、非瑟酮平衡卵巢能量代謝，延緩卵巢衰老
★浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)院的張才喬教授團(tuán)隊(duì)2024年一項(xiàng)研究中，探究了天然類黃酮物質(zhì)非瑟酮對蛋雞產(chǎn)蛋性能、卵巢氧化還原狀態(tài)以及能量代謝的影響[1]。
▼結(jié)果表明，在日糧中添加非瑟酮可提高老齡蛋雞的產(chǎn)蛋量和蛋殼質(zhì)量，降低卵泡閉鎖率，促進(jìn)卵巢細(xì)胞增殖，提高血清中雌激素和孕酮水平，恢復(fù)卵巢的抗氧化能力，并改善能量代謝。
▼此外，在過氧化氫誘導(dǎo)的小白卵泡(SWF)中，非瑟酮處理通過抑制核因子 κB(NF-κB)信號(hào)通路和環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)的表達(dá)，提高了抗氧化酶的活性。
▼另外，非瑟酮顯著增強(qiáng)了小白卵泡的抗凋亡能力，并通過激活蛋白激酶 B(AKT)和 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路促進(jìn)了葡萄糖的分解代謝。
非瑟酮通過上調(diào) SIRT1 的表達(dá)并抑制 NF-κB 信號(hào)通路，緩解老齡蛋雞的卵巢氧化應(yīng)激。非瑟酮激活 AKT 和 JNK 信號(hào)通路有助于老齡蛋雞卵巢能量代謝的平衡，并促進(jìn)卵泡發(fā)育，從而在禽類生產(chǎn)中延緩卵巢衰老。
二、非瑟酮延緩排卵后卵母細(xì)胞的衰老
卵母細(xì)胞的質(zhì)量決定了胚胎的發(fā)育潛力，并且取決于排卵后它們能否及時(shí)受精。在一些輔助生殖技術(shù)過程中，排卵后卵母細(xì)胞衰老是一個(gè)不可避免的因素，這會(huì)導(dǎo)致受精率低下，并損害胚胎發(fā)育。
★華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮能夠延緩小鼠排卵后卵母細(xì)胞的衰老。非瑟酮改善了衰老卵母細(xì)胞受精后的發(fā)育情況，并抑制了衰老卵母細(xì)胞中 Sirt1 蛋白水平的下降[2]。
▼非瑟酮提高了谷胱甘肽(GSH)水平和 Sod2 基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制了衰老卵母細(xì)胞中活性氧(ROS)的積累。
▼與此同時(shí)，非瑟酮減輕了衰老引起的紡錘體異常、線粒體功能障礙以及細(xì)胞凋亡。在分子水平上，非瑟酮降低了衰老導(dǎo)致的組蛋白 H3 第 9 位賴氨酸三甲基化(H3K9me3)的異常表達(dá)。
▼此外，非瑟酮通過上調(diào)衰老卵母細(xì)胞中 Sirt1 的表達(dá)，提高了線粒體轉(zhuǎn)錄因子 Tfam 以及線粒體基因 Co2 和 Atp8 的表達(dá)水平，從而延緩了排卵后卵母細(xì)胞的衰老。
A：卵母細(xì)胞的代表性圖像;
B：各指定組中異常卵母細(xì)胞的百分比
C/D：卵母細(xì)胞的 2-細(xì)胞期代表性圖像以及受精率
E/F：卵母細(xì)胞在 120 小時(shí)后的囊胚代表性圖像以及囊胚形成率
三、非瑟酮改善多囊卵巢綜合征
多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝疾病之一，以高雄激素血癥、排卵障礙和多囊卵巢形態(tài)為特征。全球患病率約6%~20%，是導(dǎo)致不孕、代謝紊亂及長期健康風(fēng)險(xiǎn)的重要病因。由于PCOS患者中約70%存在胰島素抵抗，因此目前常用治療藥物是二甲雙胍。多項(xiàng)研究表明，非瑟酮(Fisetin，黃櫨提取物)通過多靶點(diǎn)作用改善PCOS核心病理環(huán)節(jié)。
★在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，將 24 只 42 日齡的雌性 Wistar 大鼠分為四組：對照組、來曲唑(1mg/kg)組(誘導(dǎo)PCOS)、來曲唑+ 非瑟酮(10 mg/kg)組，來曲唑 + 二甲雙胍(300 mg/kg)組[3]。
▼結(jié)果顯示：非瑟酮使血糖、血脂譜、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)(HOMA-IR)、睪酮、雌二醇和孕酮的水平恢復(fù)正常。
▼此外，非瑟酮提高了卵巢中 SIRT1 和 AMPK 的表達(dá)水平，且非瑟酮通過增強(qiáng)因誘導(dǎo) PCOS 而降低的 CAT、SOD 和 GPx 的抗氧化活性，發(fā)揮了保護(hù)作用。非瑟酮的效果與治療 PCOS 的標(biāo)準(zhǔn)藥物二甲雙胍相當(dāng)。
★另一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，給雌性 Sprague-Dawley 大鼠服用米非司酮以誘導(dǎo) PCOS。用非瑟酮(20mg/kg 和 40 mg/kg)治療 PCOS 大鼠，并與常規(guī)藥物鹽酸二甲雙胍進(jìn)行比較。使用 dorsomorphin(一種 AMPK 抑制劑)來探究非瑟酮的作用機(jī)制[4]。
▼研究發(fā)現(xiàn)：高劑量非瑟酮顯著降低了睪酮、雌二醇、促黃體生成素、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)、腫瘤壞死因子 -α、IL-6 和丙二醛，并提高了孕酮、促卵泡生成素、谷胱甘肽GSH 水平和 SOD 活性。卵巢組織學(xué)顯示，與正常對照組相比，PCOS 大鼠的囊性卵泡顯著增加。
▼將 dorsomorphin 與非瑟酮一起給藥可逆轉(zhuǎn)非瑟酮對 PCOS 大鼠的有益作用。說明非瑟酮通過調(diào)節(jié)大鼠的 AMPK/SIRT1 信號(hào)通路，有望成為治療 PCOS 的有效干預(yù)手段。
非瑟酮在卵巢健康領(lǐng)域展現(xiàn)出多維度的積極作用。非瑟酮既能通過調(diào)節(jié) SIRT1、NF-κB、AKT 等信號(hào)通路，平衡卵巢能量代謝、緩解氧化應(yīng)激，延緩卵巢及卵母細(xì)胞衰老，又能通過激活 AMPK/SIRT1 通路改善多囊卵巢綜合征的糖脂代謝異常、激素紊亂及卵巢病理損傷。這些基于動(dòng)物模型的研究，為非瑟酮在女性生殖健康方面的應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)。期待未來進(jìn)一步的臨床研究，以明確其在人體中的作用機(jī)制與安全性，推動(dòng)這一天然成分從實(shí)驗(yàn)室走向?qū)嶋H應(yīng)用，為卵巢早衰、PCOS 等女性健康問題的解決帶來新希望。
參考來源：
[1]Zhaoyu Yang,Jiaxuan Zhang, et al. Flavonoid Fisetin Alleviates Ovarian Aging of Laying Chickens by Enhancing Antioxidant Capacity and Glucose Metabolic Homeostasis. Antioxidants 2024, 13(12), 1432.
[2]Xupeng Xing, Yalin Liang,et al. Fisetin Delays Postovulatory Oocyte Aging by Regulating Oxidative Stress and Mitochondrial Function
through Sirt1 Pathway. Molecules. 2023 Jul 20;28(14):5533.
[3]Aynaz Mihanfara,Mohammad Nouri,et al. Ameliorative effects of fisetin in letrozoleinduced rat model of polycystic ovarysyndrome.The Journal ofSteroid Biochemistry and Molecular Biology
Volume 213,October 2021,105954.
[4]Simerjeet Kaur Chahal,Atul Kabra.Fisetin ameliorates polycystic ovary syndrome in rats via a mechanistic modulation of AMP-activated protein kinase and SIRT1 molecular pathway.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024 Dec;397(12):10017-10029.
（責(zé)任編輯：華康）
