2025年7月22日，北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科付衛(wèi)/周鑫團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心湯富酬課題組，在Protein & Cell上發(fā)表題為Systematic characterization of full-length RNA isoforms in human colorectal cancer at single-cell resolution(單細(xì)胞分辨率系統(tǒng)解析人類結(jié)直腸癌全長(zhǎng)RNA異構(gòu)體特征)的研究論文。

　　論文截圖

　　結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程伴隨著復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄組調(diào)控變化。RNA剪接(RNA splicing)作為驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性并擴(kuò)展蛋白質(zhì)組多樣性的核心機(jī)制，其調(diào)控異常已被廣泛認(rèn)為是結(jié)直腸癌的重要分子特征之一。

　　然而，當(dāng)前針對(duì)結(jié)直腸癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究多停留在以基因?yàn)閱挝坏膶用妫�缺乏�?duì)同一個(gè)基因產(chǎn)生的不同RNA異構(gòu)體(isoform)表達(dá)特征、可變剪接調(diào)控模式及其導(dǎo)致的蛋白質(zhì)氨基酸序列和功能改變的系統(tǒng)性研究。

　　該研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性與RNA異構(gòu)體多樣性普遍增加;結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中存在大量RNA異構(gòu)體切換事件，廣泛涉及編碼序列與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的改變，揭示其在功能多樣性、腫瘤進(jìn)展及臨床分型中的潛在意義;揭示結(jié)直腸癌中體細(xì)胞突變的等位基因特異性表達(dá)模式及其對(duì)基因表達(dá)與剪接調(diào)控的潛在功能影響。

　　實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案示意圖

　　該研究首次利用高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)構(gòu)建了高精度結(jié)直腸癌單細(xì)胞全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本異構(gòu)體圖譜，全面揭示了癌細(xì)胞中RNA剪接調(diào)控的多層次特征及其對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的潛在影響。

　　研究不僅鑒定了數(shù)百種改變蛋白質(zhì)氨基酸序列的RNA異構(gòu)體切換(isoform switching)事件(同一個(gè)基因從編碼一種蛋白質(zhì)切換到編碼序列有差異的另外一種蛋白質(zhì))，還揭示了突變等位基因在單細(xì)胞中的表達(dá)優(yōu)勢(shì)，及其對(duì)基因表達(dá)和剪接調(diào)控的潛在功能影響。

　　本研究為解析結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)錄組可塑性及RNA剪接調(diào)控的治療靶點(diǎn)提供了新視角，展現(xiàn)了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)在腫瘤異質(zhì)性研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

　　北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科付衛(wèi)教授、周鑫副主任醫(yī)師與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心湯富酬教授為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后陸平和張雨博士為該論文的并列第一作者。

（責(zé)任編輯：華康）