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<button id="k4qwy"></button> 2025年7月30日，首都兒科研究所遺傳研究室姜茜研究員及首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心普外科李頎主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)與加拿大多倫多病童醫(yī)院合作，在國際知名期刊《Science Translational Medicine》在線發(fā)表了題為"Impairment of stromal-epithelial regenerative crosstalk in Hirschsprung disease primes for the progression to enterocolitis"的封面研究論文，首次報(bào)道了MMP1+促炎基質(zhì)細(xì)胞特異性抑制劑布洛芬在治療先天性巨結(jié)腸相關(guān)性小腸結(jié)腸炎中的潛在應(yīng)用價(jià)值。
先天性巨結(jié)腸相關(guān)性小腸結(jié)腸炎(HAEC)是先天性巨結(jié)腸(HSCR)患者最常見的并發(fā)癥，術(shù)前、術(shù)后發(fā)病率分別為6%~50%及2%~35%，確切發(fā)病原因至今尚未闡明。本研究中，課題組成員首先利用HSCR患者及疾病模型小鼠(Ednrb-/- mice)的組織樣本調(diào)查了HAEC發(fā)展的關(guān)鍵部位——遠(yuǎn)端有神經(jīng)節(jié)擴(kuò)張腸段中的上皮增殖活性和基質(zhì)-上皮細(xì)胞互作情況。研究發(fā)現(xiàn)，在尚未出現(xiàn)明顯組織形態(tài)學(xué)損傷及炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加的HSCR患者中，遠(yuǎn)端有神經(jīng)節(jié)的結(jié)腸已經(jīng)表現(xiàn)出細(xì)胞再生能力的顯著受損和腸上皮干細(xì)胞(ISC)的明顯變化，特征性改變主要包括隱窩中Ki67+增殖細(xì)胞顯著減少、Lgr5活性ISC顯著減少，同時(shí)伴隨Clu+ISC的出現(xiàn)。為了闡明腸再生受損的潛在機(jī)制，課題組成員對5名HSCR患者和2名非HSCR疾病對照組患者的新鮮全層結(jié)腸樣本進(jìn)行了單細(xì)胞測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HSCR患者遠(yuǎn)端擴(kuò)張腸段中的基質(zhì)細(xì)胞亞群組成表現(xiàn)出明顯重塑跡象：負(fù)責(zé)產(chǎn)生Wnt信號的主要基質(zhì)細(xì)胞2亞群(Stromal 2)數(shù)量明顯減少，而表達(dá)基質(zhì)金屬肽酶1的促炎性基質(zhì)細(xì)胞4亞群(MMP1+ Stromal 4)則特異性出現(xiàn)且占據(jù)絕對豐度。與此同時(shí)，干細(xì)胞、TA細(xì)胞以及杯狀細(xì)胞等循環(huán)細(xì)胞的數(shù)量也顯著減少;擬時(shí)序分析提示HSCR患者腸上皮干細(xì)胞生態(tài)位受損。
腸上皮的生存、再生能力取決于腸組織內(nèi)不同類型細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)相互作用。為了驗(yàn)證基質(zhì)細(xì)胞4亞群對結(jié)腸上皮再生缺陷的貢獻(xiàn)，研究者構(gòu)建了體外細(xì)胞-類器官共培養(yǎng)模型。實(shí)驗(yàn)證實(shí)來自HSCR患者遠(yuǎn)端擴(kuò)張腸段的基質(zhì)細(xì)胞不能有效維持來自健康對照組的結(jié)腸類器官生長;而來自健康供體的基質(zhì)細(xì)胞則可以有效糾正HSCR患者的體外培養(yǎng)類器官生長受損。利用在線藥物篩選模型drug2cell，研究者發(fā)現(xiàn)布洛芬(ibuprofen, Ibu)是具有特異性抑制基質(zhì)4細(xì)胞亞群功能的最佳候選藥物，體外細(xì)胞培養(yǎng)及干預(yù)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Ibu可通過降低MMP1表達(dá)水平、減少炎性細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮抑炎作用，經(jīng)過Ibu預(yù)處理的HSCR患者基質(zhì)細(xì)胞具有顯著優(yōu)于未處理組的類器官生長支持作用。
該研究首次揭示了基質(zhì)細(xì)胞-腸上皮修復(fù)串?dāng)_功能受損在HSCR并發(fā)癥中的關(guān)鍵作用，明確了HAEC的發(fā)病機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)。未來，對于腸上皮-基質(zhì)細(xì)胞相互作用的動(dòng)態(tài)觀察將可能對多種兒童腸道疾病的個(gè)體化管理及治療產(chǎn)生重大影響，并有望改善此類患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量。
該項(xiàng)目獲得國家自然科學(xué)基金委、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院小兒外科微創(chuàng)診療創(chuàng)新單元、北京市衛(wèi)健委財(cái)政項(xiàng)目及首都兒科研究所創(chuàng)新工程項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心普外科主治醫(yī)師張震、加拿大多倫多病童醫(yī)院博士后Dorothy Lee、首都兒科研究所遺傳研究室聯(lián)合培養(yǎng)23級博士生劉凌婭及首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心外科教研室熊逸醫(yī)師為共同第一作者。遺傳研究室姜茜研究員與加拿大多倫多病童醫(yī)院Agostino Pierro教授、李博研究員為本文共同通訊作者。遺傳研究室吳麗華助理研究員，普外科周瑞潔醫(yī)師、李頎主任醫(yī)師，倫敦大學(xué)學(xué)院教授Paolo DeCoppi及弗朗西斯·克里克研究所教授Vivian SW Li參與了本項(xiàng)目研究。
（責(zé)任編輯：華康）
