禮來阿貝西利(abemaciclib)顯著降低HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)25%

　　阿貝西利是唯一被證實(shí)與內(nèi)分泌治療聯(lián)合后，能夠獲得具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的無浸潤性疾病生存期(IDFS)改善的CDK4和6抑制劑

　　III期臨床研究monarchE達(dá)到了提高IDFS的主要研究終點(diǎn)，證實(shí)了服用阿貝西利2年聯(lián)合內(nèi)分泌治療在復(fù)發(fā)風(fēng)險高的早期乳腺癌患者中確證性的且具有臨床意義的獲益

　　研究結(jié)果已在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)線上年會的主席研討會上發(fā)布，并同期在《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JCO)刊發(fā)

　　2020年9月20日 – 禮來制藥(紐約證交所：LLY)宣布，阿貝西利(abemaciclib)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療(ET)用于激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的高危早期乳腺癌患者，較單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)輔助ET顯著降低了乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險25%(HR：0.747;95% CI：0.598，0.932; p = 0.0096)。在所有預(yù)設(shè)的亞組中，患者均一致顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的獲益，治療2年后組間差異為3.5%(阿貝西利組為92.2%，對照組為88.7%)。這些結(jié)果來自預(yù)設(shè)的期中分析，在兩組的意向治療人群中觀察到323例IDFS事件，阿貝西利組為136例，對照組為187例。該研究結(jié)果已于9月20日(歐洲時間)在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)線上年會的主席研討會上發(fā)布，并同期在《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JCO)刊發(fā)。

　　monarchE研究的安全性數(shù)據(jù)與阿貝西利既往研究的安全性特征一致，并未觀察到新的安全性信號。在進(jìn)行分析時，每組中約有70%的患者仍處于2年阿貝西利治療期內(nèi)。兩組患者的中位隨訪時間約為15.5個月。阿貝西利的中位治療時間為14個月。

　　英國皇家馬斯登醫(yī)院的乳腺腫瘤學(xué)教授及腫瘤內(nèi)科顧問醫(yī)生、monarchE研究的主要研究者Stephen Johnston博士表示：“對于高危HR+，HER2-早期乳腺癌患者來說，這是一個重要的里程碑。它可能是過去二十年來針對此類乳腺癌患者最顯著的治療進(jìn)展之一。阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療可以顯著改善具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR+，HER2-早期男性和女性乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存期。如果獲得批準(zhǔn)，它將成為此類患者的全新標(biāo)準(zhǔn)療法�！�

　　monarchE研究從38個國家的600多個中心隨機(jī)入組了5,637例HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者。高危的定義為：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤瘤體大或細(xì)胞增殖程度高(由腫瘤分級或Ki-67指數(shù)確定)�；颊呓邮�2年阿貝西利治療(治療期)，或者直到滿足停藥標(biāo)準(zhǔn)為止。治療期過后，所有患者將根據(jù)臨床指征繼續(xù)接受共5-10年的內(nèi)分泌治療。

　　禮來制藥腫瘤事業(yè)部副總裁、產(chǎn)品后期開發(fā)負(fù)責(zé)人Maura Dickler博士表示：“我們很高興阿貝西利被證明能夠具有臨床意義地降低HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。禮來要感謝全球各地參與這項(xiàng)臨床研究的患者和研究人員。阿貝西利顯著改善無浸潤性疾病生存期的這一研究結(jié)果非常重要，這為具有復(fù)發(fā)風(fēng)險的高危早期乳腺癌患者帶來了希望。禮來將盡快將這些結(jié)果提交到各國的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)。我們期待能夠?yàn)檫@些患者提供阿貝西利這一新的治療選擇。monarchE研究結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了阿貝西利既往已獲得的充分的臨床證據(jù)，我們對此感到非常自豪�！�

　　阿貝西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療亦改善了患者的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期，即延緩了癌癥擴(kuò)散到身體其他部位的時間。阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療降低了28%的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(HR：0.717;95%CI：0.559，0.920)，其中肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降幅最大。所有預(yù)設(shè)的亞組中，患者均顯示出一致的治療獲益。阿貝西利組患者的2年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率為93.6%，而對照組為90.3%。

　　致力于關(guān)懷和支持乳腺癌患者群體的非盈利機(jī)構(gòu)“Living Beyond Breast Cancer”的首席執(zhí)行官Jean Sachs表示：“monarchE的研究結(jié)果對我們的乳腺癌患者群體而言，是激動人心的好消息。高達(dá)30%的HR+早期乳腺癌患者可能會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，對HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者來講，這是一個令人振奮的進(jìn)展，尤其是因?yàn)檫@項(xiàng)研究的患者包括處于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后的所有女性患者以及男性患者 �！�

　　總生存期結(jié)果尚不成熟，monarchE研究將繼續(xù)開展直至研究完成(預(yù)計為2027年6月)。期中分析中IDFS的顯著獲益是確證性的。所有參與monarchE研究的患者都將繼續(xù)被隨訪至完成主要分析及完成評估總生存期和其它研究終點(diǎn)。禮來將于2020年底前向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交monarchE研究的研究結(jié)果。

　　關(guān)于monarchE 研究

　　monarchE是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多中心III期臨床研究，共入組5,637例淋巴結(jié)陽性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者。受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至阿貝西利(150 mg，每日兩次)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組，或單純標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組�；颊呓邮�2年的治療(即治療期)，或者直到滿足停藥標(biāo)準(zhǔn)為止。治療期過后，所有患者將根據(jù)臨床指征繼續(xù)接受共5-10年的輔助內(nèi)分泌治療。研究的主要研究終點(diǎn)為基于“療效終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)定義“(STEEP)標(biāo)準(zhǔn)的無浸潤性疾病生存期(IDFS)。在乳腺癌的輔助治療研究中，該指標(biāo)的定義為至癌癥復(fù)發(fā)、新發(fā)癌癥或死亡的時間。次要研究終點(diǎn)包括：無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期、總生存期、安全性、藥代動力學(xué)和健康結(jié)局。

　　高危被明確定義為： HR+, HER2-早期浸潤性乳腺癌的女性(包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)和男性患者，病理腋窩淋巴結(jié)(ALN)陽性≥4個，或陽性腋窩淋巴結(jié)數(shù)為1至3個且至少具有以下一種高風(fēng)險特征：原發(fā)性浸潤性腫瘤≥5cm;腫瘤組織學(xué)分級3級;或中心實(shí)驗(yàn)室檢測的Ki-67指數(shù)≥20%�；颊咴谌虢M前還需已完成輔助化療和放療(如適用)，并已從治療的所有急性副反應(yīng)中恢復(fù)。

　　關(guān)于早期乳腺癌

　　乳腺癌是全球女性中最高發(fā)的癌癥1。 據(jù)估計，90%的乳腺癌確診在早期2。 其中最常見的亞型為HR+, HER2-型，約占乳腺癌患者總數(shù)的70%3。即使在這個亞型內(nèi)，HR+, HER2-乳腺癌也呈現(xiàn)出其復(fù)雜性。許多因素，諸如癌癥的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其生物學(xué)特性，都可以影響該病的復(fù)發(fā)風(fēng)險。在確診HR+, HER2-早期乳腺癌的人群中，約30%的患者存在癌癥復(fù)發(fā)乃至進(jìn)展為不可治愈的轉(zhuǎn)移癌的風(fēng)險4。

　　關(guān)于阿貝西利(abemaciclib)

　　阿貝西利(abemaciclib)是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6的抑制劑。在雌激素受體陽性(ER+)的乳腺癌細(xì)胞系中，CDK4和6通過與細(xì)胞周期蛋白D1結(jié)合而活化，促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，從而推動細(xì)胞周期進(jìn)程和加速細(xì)胞增殖。

　　在體外，阿貝西利的連續(xù)暴露會抑制Rb磷酸化，并阻斷細(xì)胞周期從G1期向S期的進(jìn)展，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老和凋亡(細(xì)胞死亡)。臨床前研究中，不間斷地每天采用阿貝西利治療使腫瘤顯著縮小。在健康細(xì)胞中抑制CDK4和6可能會引起副作用，某些副作用甚至較嚴(yán)重。臨床證據(jù)還表明，阿貝西利可穿越血腦屏障。以晚期癌癥患者(包括乳腺癌)為對象的研究顯示，腦脊液中阿貝西利及其活性代謝產(chǎn)物(M2和M20)的濃度與未結(jié)合的血漿濃度相當(dāng)。

　　阿貝西利是禮來的首個固體口服藥物，采用更快、更高效的“連續(xù)生產(chǎn)”模式進(jìn)行生產(chǎn)�！斑B續(xù)生產(chǎn)”是制藥行業(yè)中的一種先進(jìn)的新型生產(chǎn)模式，而禮來是最早使用該技術(shù)的公司之一。

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　　引文：

　　1 World Health Organization. Breast cancer: prevention and control. https://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index1.html. Accessed: September 8, 2020.

　　2 Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/. Accessed: September 8, 2020.

　　3 Howlader N, Altekruse S, Li C. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).

　　4 Reinert T and Barrios CH. Optimal Management of Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer in 2016. Ther Adv Med Oncol. 2015;7(6):304-20.

　　注：

　　相關(guān)產(chǎn)品或適應(yīng)癥尚未獲批

　　禮來不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用

（責(zé)任編輯：華康）