造血干細(xì)胞移植是目前治療多種血液病的重要方法之一，移植理念與技術(shù)不斷進(jìn)步。高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院移植團(tuán)隊(duì)在吳彤主任的帶領(lǐng)下，持續(xù)鉆研造血干細(xì)胞移植技術(shù)的改進(jìn)與提升，在創(chuàng)新中不斷提高移植成功率，并關(guān)注病人移植后的生活質(zhì)量。

　　創(chuàng)新研究，提升認(rèn)知

　　2019年12月7日于美國(guó)奧蘭多舉辦的第61屆美國(guó)血液學(xué)(ASH)年會(huì)上，博仁團(tuán)隊(duì)的李智慧醫(yī)生展示了探尋血液腫瘤患者攜帶的血液和免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)遺傳易感基因的變異對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)結(jié)果的影響。報(bào)告題目為《Potential influence of hematological or immunological hereditary predisposition genes on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies》。

　　李智慧醫(yī)生壁報(bào)展示

　　李智慧醫(yī)生在研究中提到血液腫瘤的發(fā)生與遺傳易感性和外界環(huán)境密切相關(guān)。2016年 WHO將胚系遺傳易感性納入到髓系腫瘤的分類中。此項(xiàng)研究的目的在于探討血液腫瘤患者遺傳易感基因的變異對(duì)于Allo-HSCT結(jié)果的潛在影響。該研究納入了91例Allo-HSCT的血液腫瘤患者，包括急性髓系白血病(AML)32例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)47例和非霍奇金淋巴瘤(NHL)12例，中位年齡20(2-66)歲。移植類型包括親緣半相合、同胞相合及非血緣。采用清髓預(yù)處理方案，GVHD預(yù)防應(yīng)用環(huán)孢素，短程MTX和驍悉，半相合和非血緣移植應(yīng)用ATG，常規(guī)預(yù)防真菌、卡氏肺孢子蟲及皰疹病毒感染。所有患者移植前均采用二代測(cè)序進(jìn)行血液和免疫系統(tǒng)相關(guān)遺傳易感基因的檢測(cè)。研究結(jié)果顯示具有噬血(HLH)基因變異的患者急性GVHD發(fā)生率顯著高于無HLH基因變異者(p=.020);具有范可尼貧血基因變異的患者細(xì)菌感染的發(fā)生率顯著高于無范可尼貧血基因變異的患者(p =.008);具有3個(gè)以上免疫缺陷基因變異的患者移植后的復(fù)發(fā)率有增高趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　因此，本研究提示移植前完善患者的血液和免疫相關(guān)的遺傳易感基因的檢測(cè)，對(duì)于移植預(yù)處理方案的設(shè)計(jì)及移植后主要并發(fā)癥的預(yù)防及早期干預(yù)，進(jìn)而提高移植成功率具有重要意義。

　　多維度探索，提升移植療效

　　本次ASH會(huì)議的成果展示，只是博仁移植團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新研究成績(jī)之一。在過去的兩年里，吳彤主任帶領(lǐng)的高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院移植團(tuán)隊(duì)一直走在國(guó)際前沿，在減低毒性的半相合造血干細(xì)胞移植(Haplo-HSCT)、難治復(fù)發(fā)白血病的二次Allo-HSCT、CAR-T緩解后橋接移植、老年白血病的移植、創(chuàng)新性的供者選擇原則、GVHD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與分層管理、移植后預(yù)防復(fù)發(fā)的個(gè)體化維持治療以及移植后復(fù)發(fā)的免疫治療與靶向治療等多個(gè)方面均取得了優(yōu)異的成績(jī)，顯著改善了移植患者的無病生存率和生活質(zhì)量，獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。

　　今年8月30日，吳彤主任帶領(lǐng)博仁醫(yī)院楊帆、李智慧、宋艷智、趙永強(qiáng)等醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)8人以兩項(xiàng)大會(huì)發(fā)言，六項(xiàng)壁報(bào)展示的成績(jī)盛大亮相第24屆亞太骨髓移植大會(huì)(APBMT 2019)，分享了包括AML移植后復(fù)發(fā)的靶向治療、血液與免疫遺傳易感基因?qū)σ浦步Y(jié)果的影響、Haplo-HSCT以及二次移植的出色臨床結(jié)果等。楊帆醫(yī)生報(bào)告了AML移植后復(fù)發(fā)應(yīng)用Venetoclax聯(lián)合治療的療效，中位隨訪140(120-354)天，總體生存率(OS)為85.7%，無白血病生存率(LFS)為57.1%，且大多數(shù)患者耐受性良好，為既往治愈希望渺茫的移植后復(fù)發(fā)的AML患者帶來新的希望。宋艷智醫(yī)生展示了采用減低毒性、清髓預(yù)處理的Haplo-HSCT治療白血病具有良好的安全性和有效性。62例高危急性白血病患者，中位年齡15(1-54)歲，II-IV°急性GVHD和慢性GVHD的發(fā)生率分別為29.0%和33.8%;CMV和EBV激活的發(fā)生率分別為21.0%和12.9%;出血性膀胱炎的發(fā)生率為33.9%，且均為輕度(I-II°)。中位隨訪258(35-511)天， OS和LFS分別為75.8%和71.0%。趙永強(qiáng)醫(yī)生展示了急性白血病二次Allo-HSCT的卓越療效。據(jù)CIBMTR(國(guó)際骨髓移植研究中心)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，二次移植的長(zhǎng)期LFS約為20-30%，復(fù)發(fā)率為40%，非復(fù)發(fā)死亡率為40%。博仁團(tuán)隊(duì)采用減低強(qiáng)度、個(gè)體化的預(yù)處理方案，對(duì)10例急性白血病在外院第一次移植后復(fù)發(fā)者進(jìn)行二次Allo-HSCT，顯示出非常好的安全性和有效性，LFS高達(dá)90%。

　　今年3月27日，在第45屆歐洲血液和骨髓移植年會(huì)(EBMT 2019)上，張艷醫(yī)生報(bào)告了團(tuán)隊(duì)針對(duì)難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CAR-T達(dá)到完全緩解(CR)后橋接Allo-HSCT的結(jié)果。結(jié)果顯示，采用減低強(qiáng)度、清髓預(yù)處理方案，所有患者均順利植入，急性GVHD、慢性GVHD及病毒激活均顯著降低，非復(fù)發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%，顯著改善了此類患者的預(yù)后。該研究成果已被《British Journal of Haematology》接收發(fā)表。

　　精進(jìn)不休，精益求精

　　創(chuàng)新的供者選擇模式。目前普遍認(rèn)為要優(yōu)選年輕男性作為造血干細(xì)胞移植供者，但在過去的兩年里，吳彤主任團(tuán)隊(duì)接診了一些外院移植后復(fù)發(fā)或發(fā)生其它移植后治療困難的合并癥患者，通過二代基因測(cè)序回顧性分析患者及親緣供者的血液與免疫相關(guān)遺傳易感基因發(fā)現(xiàn)，上述病例的供者多數(shù)攜帶有影響功能的基因變異，盡管沒有臨床表現(xiàn)，但有些供者的免疫功能已低于常人，從而造成移植后容易復(fù)發(fā)、感染及免疫紊亂等相關(guān)合并癥。因此博仁團(tuán)隊(duì)在移植供者選擇方面會(huì)根據(jù)HLA配型、血液及免疫遺傳易感基因、造血功能及免疫功能綜合考量，選擇最佳親緣供者或非血緣供者，以減少移植后合并癥的發(fā)生從而提高無病生存率。選對(duì)供者，是移植成功的要素之一。

　　卓越的二次移植療效。造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者既往已經(jīng)接受過高強(qiáng)度的治療，各器官功能可能會(huì)有不同程度的受損。如何保證這部分患者的二次移植成功率是移植醫(yī)生努力的方向。吳彤主任帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)探索采用減低強(qiáng)度、個(gè)體化的預(yù)處理方案及優(yōu)化的供者選擇，對(duì)18例急性白血病外院第一次移植后復(fù)發(fā)者進(jìn)行二次Allo-HSCT，目前17例(94.4%)無病生存，顯示出非常好的安全性和有效性。

　　可喜的老年移植結(jié)果。老年白血病化療治愈率小于10%，老年MDS更是難以通過化療治愈。隨著觀念及技術(shù)的進(jìn)步，目前國(guó)際上55-70歲的年長(zhǎng)患者可以接受減低強(qiáng)度預(yù)處理的移植，使50-70%的患者獲得無病生存。博仁團(tuán)隊(duì)近2年完成了7例55-67歲患者的移植，其中AML 3例，MDS 3例，ALL 1例。60歲以上患者4例，挽救性移植4例，二次移植1例。通過采用個(gè)體化的減低強(qiáng)度預(yù)處理及移植后的精細(xì)維護(hù)，目前7例患者均無病生存。

　　出色的整體移植療效及安全性。為了較好地平衡移植的療效與安全性，提高移植后的無病生存率和生活質(zhì)量，博仁團(tuán)隊(duì)采用減低毒性、清髓及個(gè)體化的預(yù)處理方案;此外，對(duì)移植后主要合并癥采用預(yù)防為主的策略，使GVHD、感染及臟器受損的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，團(tuán)隊(duì)在過去兩年完成了近200例異基因移植，急性GVHD的發(fā)生率為25.7%，重度急性GVHD的發(fā)生率僅為5.8%，慢性GVHD的發(fā)生率為30.3%，CMV激活僅為23.5%, 出血性膀胱炎的發(fā)生率為22.5%，且多為輕度(I-II°)。針對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)防采用恰當(dāng)?shù)念A(yù)處理方案、密切監(jiān)測(cè)微小殘留病并及時(shí)處理、免疫抑制劑維持在較低水平、對(duì)高危復(fù)發(fā)的患者給予個(gè)體化的維持治療等。對(duì)復(fù)發(fā)的治療除了傳統(tǒng)手段外，多采用免疫治療及靶向治療等綜合措施，使超過半數(shù)的復(fù)發(fā)患者再次獲得無病生存。

　　后記

　　造血干細(xì)胞移植作為血液病治療的重要武器，在探索與創(chuàng)新的道路上得以不斷發(fā)展�？蒲袆�(chuàng)新，絕對(duì)不是一條坦途，臨床治愈的奮斗之路更是異常曲折。高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院吳彤主任團(tuán)隊(duì)用專注與創(chuàng)新，不斷探索新技術(shù)、新方法，力求最大程度提高療效，為眾多血液病患者帶來生的希望。

　　專家簡(jiǎn)介

　　吳彤 主任

　　高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院醫(yī)療院長(zhǎng)，血液二科主任，畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院心肺血液所做造血干細(xì)胞基因治療方面的博士后研究4年。

　　現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)會(huì)員、美國(guó)血液學(xué)會(huì)會(huì)員、國(guó)際血液學(xué)會(huì)會(huì)員、亞太骨髓移植學(xué)會(huì)(APBMT)會(huì)員及學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員(前任)及造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療學(xué)組副組長(zhǎng)、女醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床腫瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員及血液淋巴腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)整合醫(yī)學(xué)分會(huì)整合血液病專業(yè)委員會(huì)委員、《中華血液學(xué)雜志》編委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》編委、《BLood》中文版編委。

　　具有30余年造血干細(xì)胞移植經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)造血干細(xì)胞移植(HSCT)治療白血病、MDS、淋巴瘤、再生障礙性貧血、噬血細(xì)胞綜合征等疾病及移植合并癥的防治。

（責(zé)任編輯：xiaohui）